Nach einer Ausbildung an der Rechtsschule von Lycée Louis-le-Grand in Paris wurde er Diplomat und wurde 1830 in Madrid zum Gesandtschafts-Attachée ernannt.

Als König Ferdinand VII verstarb, übernahm er die Funktion des Gesandtschaftsekretärs unter König Wilhelm I am Den Haagener Hof. Später kam er an den Hof von Königin Isabella II.

Erst 1840 kehrte er nach Frankreich zurück, wo er zunächst im Ministerium des Auswärtigen als Direktionsmitglied für Handelsangelegenheiten verantwortlich war, zwei Jahre später folgte die Wahl in die Abgeordnetenkammer. 

Politisch war er Widersacher von François Guizot und er prangerte die Korruption an und unterstützte die Reformbewegung, welche schliesslich zum Sturz der sogenannten Julimonarchie führte. 

1848 wurde er Vorsitzender im Komitee für auswärtige Angelegenheiten und im gleichen Jahr übernahm er unter Präsident Louis Bonaparte das Aussenministerium.

Sein politisches Leben blieb in den kommenden Jahren abwechslungsreich. So ging er 1849 nach London, wo er als Botschafter  am Hof von Königin Victoria tätig war. Anfangs 1850 übernahm er erneut das Aussenministerium für das Übergangskabinett in Frankreich und er unterstützte den Staatsstreich von Napoleon III. 

1852 übernahm er zum dritten Mal das Aussenministerium und war ein Fürsprecher der französischen Intervention in Russland.

Als der Krimkrieg ausbrach, setzte er sich 1855 stark für den Frieden ein und berief die Wiener Konferenzen, welche jedoch erfolglos blieben. In der Folge trat er aus dem Ministerium aus.

Nach einem mehrjährigen Unterbruch kehrte er politisch gestärkt zurück und er übernahm 1862 erneut das Aussenministerium und er war Mitunterzeichner der Septemberkonvention 1864 mit Italien.

Nach politischen Querelen mit Otto von Bismarck musste Edouard Drouyn de Lhuys auf Druck von Napoleon III sein politisches Amt 1866 aufgeben.