Nach ihrem Abschluss an der Universität Louisville 1961 arbeitete sie zunächst als Aufnahme-Angestellte an einem Hospital und als medizinische Sekretärin.

Bereits im Alter von 18 Jahren begann sie mit dem Schreiben, vier Jahre später beendete sie ihren ersten Roman. Noch unveröffentlicht schrieb sie in den nächsten Jahren sechs weitere Romane, von denen sie schliesslich zwei auf den Markt bringen konnte - "Kezai Dane" (67) und "The Lolly-Madonna War" (69).

Doch der Erfolg blieb noch aus und so betätigte sie sich in der Folge als Drehbuchautorin - eine Tätigkeit, die sie bis anfangs der 80er Jahre regelmässig ausübte.
Zu ihren Drehbüchern gehören "Walking Through the Fire" (79), "Sex and the Single Parent" (79), "Nurse" (80), "Mark, I Love You" 80), die Serie "Nurse" (81-82), "A Carribean Mystery" (83), "A Killer in the Family" (83), "Sparkling Cyanide" (83), "Love on the Run" (85) und "Tonight's the Night" (87).

Nachdem sie als Drehbuchautorin zahlreiche Erfahrungen im Aufbau von Geschichten machen konnte, entschied sie sich anfangs der 80er Jahre, es nochmals als Schriftstellerin zu versuchen.
Zudem befand sie sich in dieser Zeit in einem Scheidungs- und Sorgerechtskrieg, der ganze sechs Jahre andauern sollte. Dabei entstanden zahlreiche Fantasien, wie sie ihren Ex-Mann am liebsten umbringen würde. Doch statt dieses in die Tat umzusetzen, verarbeitete sie diese Gedanken in ihren Detekiv-Romanen.

So entstanden schliesslich ihre berühmten Alphabet-Romane, d.h. die Titel ihrer Bücher folgten dem Alphabet.

Ihr erstes Buch "A Is for Alibi" (82) konnte bereits einen Achtungserfolg verbuchen und mit den nächsten Romanen "B Is for Burglar" (85) und "C Is for Corpse" (86) schaffte sie den endgültigen Durchbruch und ihre Arbeiten wurden mit dem Anthony Award für den besten Roman ausgezeichnet.

In den nächsten Jahren entstanden weitere Bücher dieser Reihe und ab dem Buchstaben G konzentrierte sie sich exklusiv auf ihre schriftstellerische Tätigkeit und trat als Drehbuchautorin zurück.

Zu ihren weiteren Büchern dieser Reihe gehören "D Is for Deadbeat" (87), "E Is for Evidence" (88), "F Is for Fugitive" (89), "G Is for Gumshoe" (90), "H Is for Homicide" (91), "I Is for Innocent" (92), "J Is for Judgment" (93), "K Is for Killer" (94), "L Is for Lawless" (95), "M Is for Malice" (96), "N Is for Noose" (98), "O Is for Outlaw" (99), "P Is for Peril" (01), "Q Is for Quarry" (02), "R Is for Ricochet" (04), "S Is for Silence" (05), "T Is for Trespass" (07), "U Is for Undertow" (09) und "V Is for Vengeance" (11).
In diesen Büchern spielt Privatedetektivin Kinsey Millhone die Hauptrolle.

Da ihre Erfahrungen als Drehbuchautorin den Wunsch aufkommen liessen, mit Hollywood bzw. der Filmindustrie allgemein nichts mehr zu tun zu haben, verweigert sie die Vergabe der Filmrechte ihrer Bücher. Und auch ihren Kindern hat sie dieses Unterfangen untersagt, wenn sie selber nicht mehr unter den Lebenden verweilen sollte.

Dennoch entstanden zwei Verfilmungen basierend auf den Alphabet-Romanen, jedoch nicht in den USA sondern in Japan.