Gegen Ende des 2. Weltkriegs wurde die Familie in Lager deportiert. Ephraim Kishon gelang im Gegensatz zu vielen seiner Familienmitglieder (wenigstens die Eltern und seine Schwester überlebten ebenfalls) während eines Gefangenentransports die Flucht nach Polen, geriet aber erneut in Gefangenschaft, dieses mal durch die Russen. Doch auch hier gelang ihm schliesslich die Flucht und er gelangte zunächst nach Wien und 1949 setzte er nach Israel über.

Dort konnte er 1952 seine schriftstellerische Fähigkeiten wieder anwenden und schrieb zunächst für die Tageszeitung "Ma'ariv", wobei er das Pseudonym Chad Gadja verwendete. Er arbeitete für die Zeitung rund 30 Jahre lang.

1953 wurde erstmals ein Theaterstück von ihm mit "His Friend at Court / Der Schützling" (53) aufgeführt. Im Laufe seiner Karriere verfasste er noch weitere Bühnenstücke und realisierte diese teilweise auch selber als Regisseur wie "Black on White / Schwarz auf Weiss" (56), "Not a Word to Morgenstern / Kein Wort zu Morgenstern" (59), "The Licence / Der Trauschein" (61), "He and She / Sie und Er" (63), "Unplug, the Water is Boiling / Zieh den Stecker raus, das Wasser kocht" (65), "The Swindler / Der Betrüger" (67), "The Fifth Column / Wo der Pfeffer wächst" (70), "Is was the Lark / Es war die Lerche" (74), "Sallah Shabati" (88) - basierend auf einem seiner früheren Arbeiten, "Es war die Nachtigall" (89) und "Der Vaterschaftsprozess des Josef Zimmermann" (98).

1959 schaffte er schliesslich den internationalen Durchbruch als Schriftsteller mit dem Buch "Look Back Mrs. Lot" (59).

In den 60er Jahren etablierte er sich vor allem als Satiriker und er schrieb zahlreiche Bücher wie "Noah's Ark, Tourist Class / Arche Noah, Touristenklasse" (63), "The Seasick Whale / Der seekranke Walfisch oder Ein Isreali auf Reisen" (65), "Sorry We Have Won / Pardon, wir haben gewonnen" (68), "Wie unfair, David!" (68), "Der Fuchs im Hühnerstall" (69), "Kishons beste Geschichten" (69), "Blow Softly in Jericho - Nicht so laut vor Jericho" (70), "Buntes Bilderbuch" (71), "Der Blaumilchkanal" (71), "Salomos Urteil, zweite Instanz" (72), "Kein Applaus für Podmanitzki" (73), "Das grosse Kishon Buch" (74), "Kein Öl, Moses?" (74), "Mein Freund Jossele und andere neue Satiren" (77), "Paradies neu zu vermieten" (79) und "Kishons beste Familiengeschichten" (79).

Anfangs der 80er Jahre verlegte Ephraim Kishon seinen Wohnsitz in die Schweiz und lebte von nun an abwechselnd in Appenzell und Tel Aviv.
In dieser Zeit entstanden weitere Werke wie "Abraham kann nichts dafür" (84), "Kishons beste Autofahrergeschichten" (85), "Picasso war kein Scharlatan" (85), "Total verkabelt" (889), "Undank ist der Welten Lohn" (90), "Picassos süsse Rache" (95), "Mein Kamm" (97) und "Alle Satiren" (99)

Seine Erfahrungen mit der Schweizer Kultur verfasste er im Buch "Über die Schweiz" (91).

Ephraim Kishon blieb bis zu seinem Tod aktiv. Zu seinen letzten schriftstellerischen Arbeiten zählen "Wer's glaubt, wird selig" (00), "Auch die Waschmaschine ist nur ein Mensch" (01), "Kishon für Österreicher...und alle, die es gern wären" (05), "Nichts zu lachen" (06), "...und was machen wir am Nachmittag?", "Kishons schönste Geschichten für Kinder", "In Sachen Kain und Abel", "Das Kamel im Nadelöhr", "Ratgeber für den perfekten Ehemann", "Der Schachcomputer. Gegner und Freund" und "...und die beste Ehefrau von allen".

Von seinen rund 50 Büchern wurden ca. 43 Millionen Exemplare verkauft.

Weniger bekannt ist, dass Ephraim Kishon sich auch als Film- und Fernsehregisseur betätigte und vereinzelte Drehbücher schrieb.

So realisierte er als Regisseur die Filme "Sallah Shabati" (64), "Ervinka" (67), "Te'alat Blaumilch" (69), "Zieh den Stecker raus, das Wasser kocht" (69), "Ha-Shoter Azulai" (71), "Ha-Shu'al B'Lool Hatamagalot" (78), "Het was de leeuwerik" (78), "Der Trauschein" (83) und "Zieh den Stecker raus, das Wasser kocht" (86).
"Sallah Shabati" (64) wurde als bester ausländischer Film für einen Oscar nominiert und gewann den Golden Globe. Für "Ha-Shoter Azulai" (71) wurde er erneut jeweils in der gleichen Kategorie für einen Oscar nominiert und mit dem Golden Globe ausgezeichnet.