Da sich seine Eltern früh scheiden liessen, wuchs er zusammen mit seiner Schweister beim Vater auf. Viele Jahre später beging seine Mutter Selbstmord.

Henning Mankell verfolgte sein Interesse am Theater mit einem Studium als Schauspieler und er startete seine künstlerische Laufbahn nach Abschluss der Ausbildung 1965 als Regieassistent beim Riks-Theater in Stockholm.

Neben dem Theater verfolgte er auch seine zweite Leidenschaft - die Schriftstellerei. Das Theater bot ihm eine ideale Plattform und er schrieb erste eigene Stücke, die sich mit der Gesellschaft kritisch auseinandersetzten.

Als Autor ausserhalb des Theaters veröffentlichte er ab anfangs der 70er Jahre erste Prosas.
Sein erster Roman "Bergsprängaren" erschien 1973, ein Jahr nach seiner Afrika-Reise nach Sambia, die ihn nachhaltig prägte.
Auch seine nächsten Romane "Sandmalaren - Sandzeichner" (74), "Vettvillingen" (77) und "Fangvardskolonin som försvann - Das Gefangenenlager, das verschwand" (79) waren durch einen sozial-kritischen Ton gefärbt.

Neben der Schriftstellerei, die über die Jahre hinweg einen immer grösseren Stellenwert einnahm, blieb er dem Theater weiterhin treu. In den 80er Jahren gründete er in Mosambik eine Theatergruppe und er engagierte sich auch an anderen Orten Afrikas künstlerisch.

In den 80er Jahren verfasste er Bücher wie "Dödsbrickan" (80), "En seglared död" (81), "Daisy Sisters" (82), "Apelsinträdet" (83), "Aelkade syster" (83) und "Sagan om Isidor" (84).

Nach einem längeren Unterbruch folgten in den 90er Jahren viele weitere Romane. 
Nach seinem Werk "Leopardens öga - Das Auge des Leoparden" (90) erschien sein erster Roman mit der legendären Figur Kurt Wallander mit "Mördare utan ansikte - Mörder ohne Gesicht" (91).
Schnell wurde der Roman ein Bestseller und Henning Mankell verfasste viele weitere Bücher um diesen Kommissar. 
Dazu gehören "Hundarna i Riga - Hunde von Riga" (92), "Den vita lejoninnan - Die weisse Löwin" (93), "Mannen som log - Der Mann, der lächelte" (94), "Villospar - Die falsche Fährte" (95), "Den femte kvinnan - Die fünfte Frau" (96), "Steget efter - Mittsommermord" (97), "Brandvägg - Die Brandmauer" (98), "Pyramiden - Die Pyramide" (99), "Fotografend död - Der Tod des Fotografen" (99), "Innan frosten - Vor dem Frost" (02) und "Den orolige mannen - Der Feind im Schatten" (09).

Neben den Wallander-Romanen schrieb Henning Mankell auch weiterhin Bücher, die sich anderen Thematiken widmeten, u.a. auch Kinder- und Jugendbücher.

Zu seinen zahlreichen weiteren Werken zählen Hunden som sprang mot en stjärna - Der Hund, der unterwegs zu einem Stern war" (90), "Katten som älskade regn - Ein Kater schwarz wie die Nacht" (92), "Die Schatten wachsen in der Dämmerung" (94), "Comédia infantil - Der Chronist der Winde" (95), Eldens hemlighet - Das Geheimnis des Feuers" (95), "Der Junge, der im Schnee schlief" (96), "Berättelse pa tidens strand - Die flüsternden Seelen" (98), "Die Reise ans Ende der Welt" (98), "I sand och i lera" (99), "Labrinten" (00), "Danslärarens aterkomst - Die Rückkehr des Tanzlehrers" (00), "Vindens son - Die rote Antilope" (00), "Eldens gata - Das Rätsel des Feuers" (01), "Ta-Bag" (01), "Jag dör, men minnet lever - Ich sterbe, aber die Erinnerung lebt" (03), "Djup - Tiefe" (04), "Kennedys hhärna  - Kennedys Hirn" (05), "Italienska skor - Die italienischen Schuhe" (06), "Eldend Vrede - Der Zorn des Feuers" (07), "Kinesen - Der Chinese" (08) und "Minnet av en smutsig ängel - Erinnerung an einen schmutzigen Engel" (12).

Zu seinen Dramen gehören "Butterfly Blues", "Zeit im Dunkeln", "Der gewissenlose Mörder Hasse Karlsson enthüllt die entsetzliche Wahrheit, wie die Frau über der Eisenbahnbrücke zu Tode gekommen ist" und "The Doors" (11).

Seine politischen Engagements im privaten Leben stiessen auch auf Kritik, speziell betreffend seiner negativen Äusserung zum Staat Israel.
In die Schlagzeilen kam er kurzfristig, als er einer der Passagiere der Aktion "Ship to Gaza 2010" war. Als das Schiff von der isralischen Marine geentert wurde, kamen mehrere Aktivisten zu Tode.

2001 gründete Henning Manskell den Verlag "Leopard förlag", der sich zum Ziel gesetzt hat, junge Schriftsteller zu fördern.

Henning Mankell hat Afrika als seine zweite Heimat entdeckt und lebt heute abwechselnd in Schweden und Mosambik. Sein Grossvater gleichen namens war Komponist.