Nach einem Studium im Fach "Recht" reiste er nach Paris, wo er von seinem fernen Verwandte Oscar Milosz in seinem schriftstellerischen Werdegang beeinflusst wurde.

1931 gründete Czeslaw Milosz die Literaturgruppe "Zagary" zusammen mit anderen jungen Autoren.
1934 kam sein erster Gedichtband "Poemat o czasie zastyglym" auf den Markt, es folgten "Trzy zimy" (36), "Wiersze" (40), "Piesni niepodlegla" (42), "Ocalenie" (45) und "Traktat moralny" (47). 

Von 1945 bis 1951 war er als Kultur-Attaché für Polen tätig, ehe er sich nach Westeuropa absetzte und in Frankreich Asyl bekam.

Erst ab den 50er Jahren verfasste er regelmässige literarische Arbeiten, darunter das Anti-Stalinismus-Buch "Zniewolony umyst" (53). Weitere Arbeiten waren "Swiatlo dzienne" (54), "Zdobycie wladzy" (55), "Dolina Issy" (55), "Traktat poetycki" (57), "Kontynenty" (58), "Rodzinna Europa" (59), "Czlowiek wsrod skorpionow" (61), "Krol Popiel i inne wiersze" (62), "Gucio zaczarowany" (65), "Miasto bez imienia" (69), "The History of Polish Literature" (69) und "Widzenia nad Zatoka" (69).

1960 emigrierte er in die USA, wo er 1970 die Staatsbürgerschaft annahm.
Von 1961 bis 1998 war Czeslaw Milosz Professor für slawische Sprache und Literatur an der Universität von Kalifornien in Berkeley.

In den nächsten Jahren setzte er seine literarische Laufbahn fort mit Arbeiten wie "Gdzie slonce wschodzi i kedy zapada" (74), "Prywatne obowazki" (74), "Emperor of the Earth" (76), "Ziemia Ulro" (77), "Ogrod Nauk" (79), "Hymn o Perle" (82), "The Wintess of Poetry" (83), "Nieobjeta ziemia" (84), "Zaczynaijac od moich ulic" (85), "A mi Europankrol" (86), "Metafizyczna pauza" (89) und "Kroniki" (89)

Den Höhepunkt seines literischen Schaffens erlebte er 1980, als er mit dem Literatur-Nobelpreis ausgezeichnet wurde.

Seit dem Fall des eisernen Vorhand in Polen 1989 lebte Czeslaw Milosz abwechselnd in Berkley und in Krakau. Im Jahre 2000 liess er sich ganz in Krakau nieder. Sein Name wurde nun auch in seinem Heimatland bekannt, wo seine Werke zuvor ein Veröffentlichungs-Verbot hatten.

Er blieb bis ins hohe Alter aktiv. Zu seinen Spätwerken gehören "Dalsze okolice" (91), "Poszukiwanie ojczyzny" (91), "Rok mysliwego" (91), "Szukanie ojczyzny" (92), "Na brzegu rzeki" (94), Metafizyczna pauza" (95), "Legendy nowoczesnosci" (96), "Zycie na wyspach" (97), "Piesek przydrozny" (97), "Abecadlo Milosza" (97), "Inne abecadlo" (98), "Wyprawa w dwudziestolecie" (99), "To" (00), "Druga przestrzen" (02), "Orfeusz i Eurydyka" (03), "Spizarnia literacka" (04), "Przygody mlodego" (04) und "O podrozach w czasie" (04).

Sein Bruder Andrzej Milsoz war Journalist und Produzent von Dokumentarfilmen.