Aufgewachsen in der düsteren Zeit der Depression litt unter den finanziellen Problemen auch die Ehe seiner Eltern. Seine Kindheit verlief unglücklich und er und sein Bruder konnten auch nicht auf ein solides Heim zählen sondern wurden je nach familiärer Situation bei verschiedenen Verwandten und Bekannten in Obhut kam.
Neil Simon suchte in dieser Zeit oftmals Zuflucht in Kinos und bewunderte seine Leinwandidole wie Charles Chaplin, Laurel & Hardy oder Buster Keaten. Dort entdeckte er seine Liebe zur Komödie und zur darstellenden Kunst. Nebenbei las er auch viele Bücher, die ihn ebenfalls stark beeinflussten.

Nach seiner schulischen Ausbildung diente er einige Jahre bei der Army Air Force Reserve, ehe er sich auf seine schriftstellerische Tätigkeit konzentrierte.

Seine eindrückliche Karriere startete er als Drehbuchautor für Fernsehproduktionen, darunter die Serien "Cavalcade of Stars" (49), "The Garry Moore Show" (50) und "Your Show of Shows" (54).

In den nächsten Jahren entstanden auch Fernsehfilme, darunter "Satins and Spurs" (54), "Best Foot Forward" (54), "Babes in Toyland" (54), "A Connecticut Yankee" (55), "The Chocolate Soldier" (55), "The Desert Song" (55), "The Merry Widow" (55), "The Great Waltz" (55), "The Adventures of Marco Polo" (56) und die Serie "The Phil Silvers Show" (58-59).

1961 verfasste Neil Simon sein erstes Bühnenstück mit "Come Blow Your Horn" (61), danach entstanden in den 60er Jahren weitere äusserst erfolgreiche Stücke wie das musical"Little Me" (62) - basierend auf einem Buch von Patrick Dennis, "Barefoot in the Park" (63) - mit welchem er den Durchbruch schaffte, "The Odd Couple" (65) - der zu einem Klassiker avancierte, das Musical "Sweet Charity" (66) basierend auf einem Drehbuch von Federico Fellini, "The Star-Spangled Girl" (66), "Plaza Suite" (68), "Promises, Promises" (68) - inspiriert von Billy Wilders Film "The Apartment" und "The Last of the Red Hot Lovers" (69).

Schnell wurden auch etliche seiner Stücke verfilmt, oftmals schrieb Neil Simon auch gleich das Drehbuch dazu.

Seine Schaffenskraft hielt in den 70er und 80er Jahren unvermindert an und er brachte weitere sehr erfolgreiche Stücke zu Papier.
Zu seinen Arbeiten dieser Jahre zählen "The Gingerbread Lady" (70), "The Prisoner of Second Avenue" (71), ein weiterer weltweit erfolgreicher Klassiker mit "The Sunshine Boys" (72), "The Good Doctor" (73), "God's Favorite" (74), "California Suite" (76), "Chapter Two" (77), "They're Playing Our Song" (79), "I Ought To Be in Pictures" (80), "Fools" (81), "Brighton Beach Memoirs" (83), "Biloxi Blues" (85), "The Female Odd Couple" (86), "Broadway Bound" (86) und "Rumors" (88).

Unter seinen jüngsten schriftstellerischen Werken findet man "Lost in Yonkers" (91), "Jake's Women" (92), "The Goodbye Girl" (83), "Laughter on the 23rd Floor" (93), "London Suite" (95), "Proposals" (97), "The Dinner Party" (00), "45 Seconds from Broadway" (01), "Rose's Dilemma" (03) und "Oscar and Felix: A New Look at the Odd Couple" (04).

Seine Stücke zeichneten sich durch die Bearbeitung von Ängsten der Menschen aus, die er auf humorvolle Art hervorszustreichen wusste.

Auch als Drehbuchautor für Filme, die nicht auf seinen Stücken basierten, blieb er weiterhin aktiv, wenngleich auch nicht im gleichen Masse wie für seine eigenen Werke.
Zu diesen Drehbüchern gehören "Kibbee Hates Fitch" (65), "After the Fox" (66), "The Out of Towners" (70), "The Heartbreak Kid" (72), "Murder by Death" (75), "The Cheap Detective" (78), "Seems Like Old Times" (80), "Max Dugan Returns" (83), "The Lonely Guy" (84), "The Sluggers Wife" (85), "The Marrying Man" (91), 

Im Laufe seiner Karriere wurde Neil Simon mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet, darunter dreimal mit dem Tony Award (bei 17 Nominationen). Weitere Auszeichnungen waren zwei Emmy Awards, der Pulitzer-Preis für "Lost in Yonkers", einen Golden Globe für sein Drehbuch "The Goodbye Girl" sowie vier Oscar-Nominationen für das beste Drehbuch.

Neil Simon war unter anderem mit den Schauspielerinnen Marsha Mason und Elaine Joyce verheiratet.