Nach seiner Schulausbildung übernahm er den Job eines Werbetexter und übte diesen Beruf 20 Jahre lang aus.

Während des 2. Weltkriegs diente er bei der Air Force und liess die dort gesammelten Erfahrungen in einige seiner späteren Geschichten mit einfliessen.
Nach dem Krieg machte er sich als Werbetexter selbständig mit "Slesar & Kanzer" und später mit "Slesar & Manuela".

1955 veröffentlichte Henry Slesar seine erste Kurzgeschichte mit "The Brat" (55) und in den nächsten Jahren entstanden unzählige weitere Kurzgeschichten - oftmals eine pro Woche. Seine Arbeiten wurden in Heften wie dem "Playboy", "Alfred Hitchcock's Magazine und "Imaginative Tales" abgedruckt. Zudem schrieb er später für Alfred Hitchcock zahlreiche Episoden für dessen Fernsehserie "Alfred Hitchcock Presents".

In der Anfangszeit seiner schriftstellerischen Laufbahn benutzte Henry Slesar zahlreiche Pseudonyme, erst ab 1958 erschienen fast all seine Arbeiten unter seinem Künstlernamen Henry Slesar.
Zu seinen Pseudonymen gehören u.a. Clyde Mitchell, O. H. Leslie, Ivar Jorgensen, E. K. Jarvis, Lawrence Chandler, Sley Harson, Gerald Vance, Jeff Heller, Jay Street, John Murray und Lee Saber.

Schnell avancierte Henry Slesar zu einem der führenden Autoren von Kurzgeschichten, dessen überraschende Endungen eine grosse Leserschaft in den Bann zogen.

Zu seinen zahlreichen Arbeiten der 50er Jahre gehören u.a. "The Monster Died at Dawn" (56), "The Movie-Makers" (56), "Who Am I?" (56), "Marriages Are Made in Detroit" (56), "Death Rattle" (56), "Coward's Death" (56), "Tailor-Made Kilers" (57), "My Robot" (57), "Abe Lincoln - Android" (57), "The Marriage Machine" (57), "Inheritance" (57), "The Secret of Marracott Deep" (57), "The Show Must Go On" (57), "The Success Machine" (57), "Victory Parade" (57), "Reluctant Genius" (57), "Cop for a Day" (57), "The Mad Killer" (57), "No Room in Heaven" (57), "The Right Kind of House" (57), "The Secret Formula" (57), "Before the Talent Dies" (57), "The Anonymous Man" (57), "A Kiss for the Conqueror" (57), "Get Out of Our Skies!" (57), "The First Crime of Ruby Martionson" (57), "A God Named Smith" (57), "My Father, the Cat" (57), "Personal Interview" (57), "The Goddess of World 21" (57), "Legacy of Terror" (58), "The Jam" (58), "The Invisible Man Murder Case" (58), "Lost Dog" (58), "Examination Day" (58), "Brother Robot" (58), "Ruby Martinson, Ex-Con" (58), "Sob Story" (58), "The Lavender Talent" (58), "A Cry from the Penthouse" (59), "Job Offer" (59) und "Cat Burglar" (59).

1957 erschien seine erste Arbeit als Roman mit "20 Million Miles to Earth", eine Buchfassung einer vorangegangenen Verfilmung. Mit seinem ersten eigenständigen Roman "The Gray Flannel Shroud" (58) erhielt er den Edgar Allan Poe Award.
Weitere Romane entstanden mit "Enter Murderers" (60), "Murder Delayes" (62), "The Bridge of Lions" (63), "The Seventh Mask" (71), "The Thing at the Door" (74) und "Murder at Heartbreak Hospital" (98).

In den kommenden Jahrzehnten entstanden zahlreiche weitere Kurzgeschichten, die seinen Ruhm als "Master of Short Stories" zementierten.
Dazu gehören "Chief" (60), "The Candidate" (61), "The Self-Improvement of Salvadore Ross" (61), "Ruby Martinson's Great Fur Robbery" (62) , "Whosi's Disease" (62), "Murder Delayes" (62), "The Old Man" (62), "The Return of the Moresbys" (64), "The Knocking in the Castle" (64), "My Mother the Ghost" (65), "Speak" (65), "The Moving Finger Types" (68), "The Girl Who Found Things" (73), "The Haunted Man" (74), "Prez" (82), "Bats" (89), "The Phantom of the Soap Opera" (89), "The Fifty-Third Card" (90), "Behind the Screen" (93), "I Now Pronounce You Superman and Wife" (93), "40 Detectives Later" (98), 

Viele seiner Kurzgeschichten erschienen später als gesammelte Werke in Buchform, darunter "A Crime for Mothers and Others" (62), "A Bouquet of Clean Crimes and Neat Murders" (64) und "Death on Television" (89).

Sein Gesamtwerk umfasst rund 500 Kurzgeschichten, hinzu kommen über 50 Hörspiele und gegen 50 Drehbücher.
Zu den Drehbüchern, die nicht auf seinen eigenen Stories beruhren gehören eine Episode der Serie "77 Sunset Strip: The Man in the Mirror" (61), eine Episode der Serie "Garrison's Gorilla: The Frame-Up" (68), die Serie "One Life to Live" (68), die Serie "Somerset" (70-76), "Murders in the Rue Morgue" (71), eine Episode der Serie "Ghost Story: Half a Death" (72), die Serie "Executive Suite" (76), die Serie "The Edge of Night" (79-84), Serie "Capitol" (84-85) und "The Maddening" (96).