Geboren wurde er als Frank Morrison Spillane in Brooklyn und er wuchs in Elizabeth, New Jersey auf.

Bereits während seiner Schulzeit verfasste er erste Texte und arbeitete neben dem College in verschiedenen Jobs, u.a. als Trampolin-Artist beim Zirkus Ringling Bros. Und Barnum & Bailey sowie als Rettungsschwimmer.

Während des 2. Weltkriegs ging er zur US Army Air Corps, wo er als Kampfpilot und Fluginstruktor tätig war.

Als Schriftsteller verdiente er sein Geld ab 1940 zunächst als Comicbuch-Autor und er steuerte Geschichten zu bekannten Figuren wie Batman, Captain America, Superman und Captain Marvel.

Nach dem 2. Weltkrieg schrieb er seinen ersten Roman mit "I, the Jury" (47), welcher in nur 19 Tagen entstanden sein soll. Darin kommt erstmals seine Romanfigur Mike Hammer vor, welcher in den kommenden Jahren zu seinem grössten Erfolg werden sollte und ihn weltweit bekannt machten.

Durch den grossen Erfolg seines Erstlingswerks beflügelt - es verkaufte sich in den USA über 6 Millionen mal - schrieb Mickey Spillane in den nächsten Jahren weitere Romane rund um Mike Hammer.
Dazu gehören "My Gun Is Quick" (50), "Vengeance Is Mine!" (50), "One Lonely Night" (51), "The Big Kill" (51), "Kiss Me Deadly" (52), "The Girl Hunters" (62), "The Snake" (64), "The Twisted Thing" (66) und "The Body Lovers" (67).

Nebenbei entstanden aber auch Romane mit anderen Charakteren, die den Ruf von Mickey Spillane als spannenden Erzähler festigten. 
Zu diesen Büchern zählen "The Long Wait" (51), "The Veiled Woman" (52), "Everybody's Watching Me" (53), "The Deep" (61), "Me, Hood" (63), "The Girl Behind the Hedge" (63), "The Bastard Bannerman" (64), "Day of the Guns" (64), "Return of the Hood" (64), "The Flier" (64), "Bloody Sunrise" (65), "The Death Dealers" (65), "Killer Mine" (65), "Man Alone" (65), "The By-Pass Control" (66), "The Delta Factor" (67) und "Kick It or Kill" (68).

In den nächsten Jahrzehnten entstanden nicht mehr so viele Neuerscheinungen wie in den Jahren zuvor, doch Mickey Spillane konnte seinen Beruf bis ins hohe Alter ausüben.

Ab 1970 verfasste er die Bücher "Survival...Zero!" (70), "The Erection Set" (72), "The Last Cop Out" (73), "The Day the Sea Rolled Back" (79), "The Ship That Never Was" (82), "The Killing Man" (89), "Black Alley" (96) und "Something Down There" (03).

Nach seinem Tod übernahm Max Allan Collins die Aufgabe, die bis dahin unveröffentlichten Manuskripte zu bearbeiten und zu vervollständigen. So entstanden posthum Spillanes Bücher "The Goliath Bone" (08), "The Big Bang" (10), "Kiss Her Goodbye" (11), "The Consummata" (11), "Lady, Go Die!" (12), "Complex 90" (13) und "King of the Weeds" (14).

Die Bücher von Mickey Spillane wurden immer wieder für Verfilmungen herangezogen, die seinen Bekanntheitsgrad weiter steigerten. Daneben trat Mickey Spillane auch sporadisch als Schauspieler auf, u.a. spielte er einmal gar die Figur "Mike Hammer" im Film "The Girl Hunters" (63). Weitere filmische Auftritte hatte er in "Ring of Fear" (54), eine Episode der Serie "Columbo: Publish of Perish" (74), "Mommy" (95) und "Mommy's Day" (97).