Er wurde in einem religiösem Umfeld aufgezogen - sein Vater war ein Geistlicher, der eine Kirche führte.

Der junge Stacpoole studierte nach der Schule Medizin und schloss dieses erfolgreich ab. Daraufhin arbeitete er als Schiffsarzt bei der Royal Navy und war oftmals im südpazifischen Raum im Einsatz. Diese Erfahrungen verarbeitete er auch teilweise in seinen Büchern.

Sein erstes Buch veröffentlichte er 1894 mit The Intended: A Novel" (94) und obwohl in den nächsten Jahren weitere Bücher folgten, blieb ihm der Erfolg zunächst verwehrt und gleitete gar in eine Depression ab.
Nach seinen Büchern "Pierrot! A Story" (95), "Death, the Knight, and the Lady" (97), "The Doctor" (99), "The Rapin" (99), "Feyshad" (1900), "The Little Prince" (00), "Pierrette" (00), "The Story of Abdul and Hafiz" (01), "The Bourgeois" (01), "The Lady-Killer" (02), "Fanny Lambert" (06), "The Golden Astrolabe" (06) und "The Meddler" (07) sollten sich seine finanziellen Probleme rasch lösen.
Mit den beiden Romanen "The Crimson Azaleas" (07) und "The Blue Lagoon" (08) schuf er zwei Bestseller und machten ihn schnell einem grossen Publikum bekannt.

In den nächsten Jahren schrieb Henry De Vere Stacpoole zahlreiche weitere Filme, wovon etliche auch verfilmt wurden.
Zu seinen Büchern dieser Jahre gehören "The Cottage on the Fells / Murder on the Fell" (08), "Patsy" (08), "The Reavers" (08), "The Man Without a Head" (08), "The Vulture's Prey" (08), "Garryowen" (09), "The Pools of Silence" (09), "The Drums of War" (10), "Poems and Ballads" (10), "The Cruise of the King Fisher" (10), "The Ship of Coral" (11), "The Order of Release" (12), "The Street of the Flute-Player" (12), "Molly Beamish" (13), "Bird Cay" (13), "The Children of the Sea" (13), "The Poems of Vrançois Villon" (14), "Father O'Flynn" (14), "The New Optimism" (14), "Monsieur de Rochefort / The Presentation" (14), "The Blue Horizon" (15), "The North Sea and Other Poems (15), "The Pearl Fishers" (15), "The Red Day" (15), "The Reef of Stars / The Gold Trail" (16), "Corporal Jacques of the Foreign Legion" (16), "François Villon: His Life and Times" (16), "In Blue Waters" (17), "Sea Plunder" (17), "The Starlit Garden / The Ghost Girl" (17), "The Willow Tree" (18), "The Man Who Lost Himself" (18), "The Beach of Dreams" (19) und "Under Blue Skies" (19).

In den 20er Jahren erlebte er nochmals eine Steigerung seiner Popularität, als mehrere Verfilmungen seiner Bücher in die Kinos kamen.
Gleichzeitig blieb seine Schaffenskraft unvermindert intensiv und er publizierte eine grosse Zahl weiterer Bücher wie "Sappho" (20), "A Man of the Islands" (20), "Uncle Simon" (20), "Satan: A Story of the Sea King's Country" (21), "Satan: A Romance of the Bahamas" (21), "Men, Women, and Beasts" (22), "Vanderdecken" (22), "The Garden of God" (23), "Golden Ballast" (24), "Ocean Tramps" (24), "The House of Crimson Shadows" (25), "The Gates of Morning" (25), "The City in the Sea" (25), "Stories East and West" (26), "The Mystery of Uncle Bollard" (27), "Goblin Market" (27), "Tropic Love" (28), "Roxanne" (28), "Eileen of the Trees" (29) und "The Girl of the Golden Reef" (29).

Wo andere vom Alter her sich langsam an den Gedanken gewöhnten, sich vom Berufsleben zurückzuziehen, drängte es Henry De Vere Stacpoole noch lange nicht in den Ruhestand. Im Gegenteil, er blieb als Autor bis ins hohe Alter von 86 Jahren aktiv.

Zu seinen Spätwerken zählen "The Tales of Mynheer Amayat" (30), "The Chank Shell / The Island of Lost Women" (30), "Pacific Gold" (31), "Love on the Adriatic" (32), "The Lost Caravan" (32), "Mandarin Gardens" (33), "The Naked Soul" (33), "The Blue Lagoon Omnibus" (33), "The Vengeance of Mynheer Van Lok and Other Stories" (34), "The Longshore Girl" (35), "Green Coral" (35), "The Sunstone" (36), "In a Bonchurch Garden" (37), "Ginger Adams" (37), "High-Yaller" (38), "Old Sailors Never Lie and Other Tales of Land and Sea by One of Them" (38), "Due East of Friday" (39), "An American at Oxford" (41), "Oxford Goes to War" (43), "Harley Street" (46), "The Story of My Village" (47), "The Land of Little Horses" (49) und "The Man in Armour" (49).

Seine Autobiographie veröffentlichte er in zwei Büchern - "Men and Mice, 1863 - 1942" (42) und "More Men and Mice" (45).

Einige Bücher veröffentlichte er unter dem Pseudonym Tyler De Saix.

Privat war Henry De Vere Stacpoole zweimal verheiratet. Als seine erste Frau verstarb, heiratete er in zweiter Ehe ihre Schwester.