Während seiner Zeit am College folgten weitere Veröffentlichungen und nach einem zweijährigen Dienst bei der United States Air Force übernahm er eine Anstellung bei einer Literatur-Agentur.

Im Jahr darauf konnte er seinen ersten Roman mit "The Mercenaries" (60) veröffentlichen und er arbeitete fortan als Vollzeit-Autor.

Nun folgten zahlreiche Arbeiten aus seiner Feder, die in den nächsten Jahrzehnten erfolgreich publiziert wurden, dabei verwendete Donald E. Westlake auch zahlreiche Pseudonyme, was eine Gesamtübersicht seiner Arbeiten auf den ersten Blick erschwert.
Zu seinen Pseudonymen gehören Richard Stark, das er bereits 1959 für "Mystery Digest" (59) verwendete, später auch für eine Serie um die Figur "Parker". Ein weiteres Pseudonym war Alan Marshall bzw. Alan Marsh - unter diesem Namen veröffentlichte er eine Reihe von Softporno-Geschichten wie "All My Lovers" (59). Wie Westlake später aussagte, verlieh er dieses Pseudonym auch an andere Schriftstellerkollegen, da sich so deren Bücher einfacher verkaufen liessen. Dadurch entstanden weit mehr Bücher unter dem Pseudonym Alan Marshall als Westlake selber je verfasst hatte.
Zu seinen zahlreichen weiteren Pseudonymen gehören John Dexter, James Blue, Andrew Shaw, Edwin West, John B. Allan, Don Holliday, Curt Clar, Tucker Coe, P.N. Castor, J. Morgan Cunningnham, Samuel Holt und Judson Jack Carmichael.

Donald E. Westlake schrieb bereits in der Anfangszeit seiner schriftstellerischen Laufbahn zahlreiche Bücher und Kurzgeschichten, dazu gehören "Backstage Love" (59), "Man Hungry" (59), "Sally" (59), "All About Annette" (60), "All the Girls Were Willing" (60), "A Girl Called Honey" (60), "So Willilng" (60), "Virgin's Summer" (60), "The Wife Next Door" (60), "Call Me Sinner" (61), "Passion's Plaything" (61), "Off Limits" (61), "Brother and Sister" (61), "Campus Doll" (61), "Young and Innocent" (61), "Killing Time" (61), "The Hunter" (62), "361" (62), "Strange Affair" (62), "Killy" (63), "Sin Prowl" (63), "Campus Lovers" (63), "The Man With the Getaway Face" (63), "The Outfit" (67), "The Mourner" (63), "The Score" (63), "Pity Him Afterwards" (64), "The Fugitive Pigeon" (65), "The Jugger" (65), "The Seventh" (66), "The Busy Body" (66), "The Handle" (66), "The Spy in the Ointment" (66), "Kinds of Love, Kinds of Death" (66), "Murder Among Children" (67), "The Damsel" (67), "The Rare Coin Score" (67), "God Save The Mark" (67), "Philip" (67), "Anarchaos" (67), "The Green Eagle Score" (67), "Who Stole Sassi Manoon?" (68), "The Black Ice Score" (69), "Somebody Owes Me Money" (69), "Up Your Banners" (69), "The Dame" (69) und "The Blackbird" (69).

In den 70er Jahren blieb seine Schaffenskraft ungebrochen und er verfasste viele weitere Bücher, u.a. lancierte er mit dem Buch "The Hot Rock" (70) eine neue Roman-Figur mit Dortmunder, über den eine ganze Buch-Reihe erschien.
Zu Donald E. Westlakes Arbeiten dieser Jahre zählen "Adios Scheherezade" (70), "Comfort Station" (70), "Wax Apple" (70), "A Jade in Aries" (70), "Ex Officio" (70), "Lemons Never Lie" (71), "I Gave At the Office" (71), "Deadly Edge" (71), "Slayground" (71), "Bank Shot" (72), "Cops and Robbers" (72), "Don't Lie to Me" (72), "Plunder Squad" (72), "Gangway!" (73), "Butcher's Moon" (74), "Help" (74), "Jimmy the Kid" (74), "Two Much" (75), "Brothers Keepers" (75), "Dancing Aztecs" (76) und "Nobody's Perfect" (77).

Bereits 1967 wurde erstes Buch von ihm verfilmt, in den nächsten Jahren folgten weitere filmische Umsetzungen.
So wurde Donald E. Westlake auch mit dem Medium Film vertraut und 1978 schrieb er erstmals ein Drehbuch, welches nicht auf eines seiner Bücher basierte mit "Hot Stuff". Weitere Drehbuch-Aufträge folgten mit "The Stepfather" (86), "Fatal Confession: A Father Dowling Mystery" (88), "Grifters" (90) - wofür er mit einer Oscar-Nominierung bedacht wurde, "Perfect Crimes" (95) und "Ripley Under Ground" (05).

Doch auch als Autor blieb er weiterhin rege aktiv und er schrieb in den kommenden Jahren die Bücher "Castle in the Air" (80), "Kahawa" (81), "Why Me?" (83), "A Likely Story" (84), "High Adventure" (85), "Good Behavior" (85), "One of Us Is Wrong" (86), "I Know a Trick Worth Two of That" (86), "What I Tell You Three Times Is False" (87), "Trust Me on This" (88), "Sacred Monster" (89), "The Fourth Dimension Is Death" (89), "Drowned Hopes" (90), "The Perfect Murder" (91), "Humans" (92), "Don't Ask" (93), "Baby Would Lie?" (94), "Smoke" (95), "What's The Worst That Could Happen?" (96), "The Ax" (97), "Comeback" (97) und "Backflash" (98).

Donald E. Westlake konnte bis zu seinem Tod aktiv arbeiten und so erschienen auch in seinen letzten Lebensjahre etliche neue Bücher, die letzten zwei wurde posthum veröffentlicht.
Zu diesen Büchern gehören "The Hook" (00), "Flashfire" (00), "Firebreak" (01), "Bad News" (01), "Put A Lid On It" (02), "Breakout" (02), "The Scared Stiff" (02), "Money For Nothing" (03), "The Road to Ruin" (04), "Nobody Runs Forever" (04), "Watch Your Back!" (05), "Ask the Parrot" (06), "What's So Funny?" (07), "Dirty Money" (08), "Get Real" (09), "Memory" (10) und "The Comedy Is Finished" (12).

Donald E. Westlake war u.a. mit der Autorin Abigail Westlake-Adams verheiratet.