Nach dem Krieg erschien 1950 Mario Puzos erste Kurzgeschichte mit "The Last Christmas" (50), fünf Jahre später folgte sein erster Roman mit "The Dark Arena" (55).

Danach folgten Arbeiten für verschiedene Magazine, darunter "True Action", für welches er unter dem Pseudonym "Mario Cleri" Abenteuergeschichten schrieb, die während des 2. Weltkriegs spielten.

Erst ab Mitte der 60er Jahre trat Mario Puzo wieder als Buchautor in Erscheinung. Er publizierte "The Fortunate Pilgrim" (65), "The Runaway Summer of Davie Shaw" (66), "Six Graves to Munich" (67) und schliesslich "The Godfather" (69).
Mit diesem Welterfolg schaffte er die finanzielle Unabhängigkeit und er konnte sich weltweit einen Namen machen.
Für die gleichnamige Verfilmung von 1972 schrieb er das Drehbuch gleich selbst und wurde für diese Arbeit mit dem Oscar ausgezeichnet.

Mit dieser Arbeit schaffte er auch den Sprung ins Filmgeschäft und er verfasste in den nächsten Jahren weitere Drehbücher, die nicht auf seinen Büchern basierten bzw. filmische Fortsetzungen auf eines seiner Bücher darstellt.
Dazu gehören "Earthquake" (74), "The Godfather, Part II" (74) - hier wurde er mit dem 2. Oscar ausgezeichnet, "Superman" (78), "Superman II" (80), "The Cotton Club" (88), "The Godfather, Part III" (90) und "Christopher Columbus: The Discovery" (92).

Daneben entstanden weitere Kurzgeschichten wie "John Red' Marston's Island of Delight" (64), "Big Mike's Wild Young Sister-in-law" (64), "The Six Million Killer Sharks That Terrorize Our Shores" (66), "Trapped Girls in the Riviera's Flesh Casino" (67), "The Unkillable Six" (67), "Girls of Pleasure Penthouse" (68), "Order Lucy For Tonight" (68), "12 Barracks of Wild Blondes" (68) und "Charlie Reese's Amazing Escape from a Russian Death Camp" (69).

Nach dem Grosserfolg von "The Godfather" schrieb Mario Puzo nur noch wenige weitere Romane wie "Fools Die" (78), "The Sicilian" (84), "The Fourth K" (91), "The Last Don" (96). Posthum erschienen "Omerta" (00) und "The Family" (01) - letzteres wurde von seiner Freundin Carol Gino beendet.