In seiner Jugend litt er jahrelang an manisch-depressiven Schüben, mit 17 versuchte er sich das Leben zu nehmen, wurde aber von seinem Vater rechtzeitig entdeckt.

Seinen beruflichen Einstieg gelang ihm als Bühnenautor, ab 1937 überarbeitete er Filmdrehbücher, die er in der Rohfassung erhielt.

In den nächsten Jahren verfasste er regelmässig Filmdrehbücher und nach dem 2. Weltkrieg schrieb er mehrere Musicals, die am Broadway aufgeführt wurden.
Der Film nahm eine immer wichtigere Rolle in seiner Laufbahn ein, schliesslich führte er sporadisch auch Regie und trat als Produzent in Erscheinung.
Einige Meilensteine speziell in der Fernsehgeschichte gingen auf sein Konto.

Zu Sidney Sheldons Drehbüchern und Filmstories zählen "South of Panama" (41), "Gambling Daughters" (41), "Borrowed Hero" (41), "Mr. District Attorney in the Carter Case" (41), "She's in the Army" (42), "The Bachelor and the Bobby-Soxer" (47), "Easter Parade" (48), "Nancy Goes to Rio" (50), "Annie Get Your Gun" (50), "Three Guys Named Mike" (51), "No Questions Asked" (51), "Rich, Young and Pretty" (51), "Just This Once" (52), "Remains to Be Seen" (53), "Dream Wife" (53), eine Episode der Serie "Stage 7: Tiger At Noon" (55), "You're Never Too Young" (55), "The Birds and the Bees" (56), "Anything Goes" (56), "Pardners" (56), "The Buster Keaton Story" (57) - hier trat er erstmals auch als Produzent in Erscheinung, "All in a Night's Work" (61), "Billy Rose's Jumbo" (62), die Serie "The Patty Duke Show" (63-66), "Shadow on the Land" (68) und die Serie "Nancy" (70-71).
Für das Drehbuch zu "The Bachelor and the Bobby-Soxer" (47) wurde Sidney Sheldon mit einem Oscar augezeichnet.

Seinen grössten Erfolg realisierte er mit der Kreation der äusserst erfolgreichen Serie "I Dream of Jeannie" (65-70) mit Barbara Eden und Larry Hagman - hier war er erneut als Produzent tätig. Zudem schrieb er 55 der 139 Episoden selbst. Auch die Kreation der Serie "Hart to Hart" (79-84) mit Stefanie Powers und Robert Wagner war sehr populär.

In seiner Laufbahn beim Fernsehen nutzte er nicht selten auch die Pseudonyme Christopher Golato, Mark Rowane und Allan Devon.

Neben Film- und Fernsehproduktionen schrieb Sidney Sheldon auch einige Musicals wie "The Merry Widow" (43), "Jackpot" (44), "Dream with Music" (44), "Alice in Arms" (45), "Redhead" (59) und "Roman Candle" (60).

Seine Karriere als Schriftsteller begann Sidney Sheldon eher später im Alter von 50 Jahren. 
Gleich mit seinem Erstlingswerk "The Naked Face" (69) wurde er mit dem Edgar Allan Poe Award der Mystery Writers of America für das beste Erstlingswerk ausgezeichnet.

Schnell etablierte er sich auch als Autor, vor allem seine Thriller erfreuten sich grosser Beliebtheit und machten ihn weltweit berühmt. 

In den kommenden Jahren erschienen viele weitere Romane wie "The Other Side of Midnight" (73), "A Stranger in the Mirror" (76), "Bloodline" (77), "Rage of Angels" (80), "Master of the Game" (82), "The Chase", "If Tomorrow Comes" (85), "Windmills of the Gods" (87) und "The Sands of Time" (88).

In seinen letzten Lebensjahren verfasste er die Bücher "Memories of Midnight" (90), "The Doomsday Conspiracy" (91), "The Stars Shine Down" (92), "Nothing Lasts Forever" (94), "Morning, Noon and Night" (95), "The Best Laid Plans" (97), "The Dictator" (97), "Ghost Story" (97), "The Strangler" (98), "The Twelve Commandments" (98), "The Money Tree" (98), "Tell Me Your Dreams" (98), "The Sky Is Falling" (01) und "Are You Afraid of the Dark?" (04).

Nach seinem Tod wurden noch Folgeromane von Tilly Bagshawe auf den Markt gebracht, darunter "Mistress of the Game" (09), "After the Darnkess" (10), "Angel of the Dark" (12) und "The Tides of Memory" (13).

Von seinen Büchern wurden rund 300 Millionen Exemplare verkauft. 2004 erschien seine Autobiographie "The Other Side of Me" (04).

Sidney Sheldon war u.a. mit den Schauspielerinnen Jorja Curtright und Alexandra Joyce Kostoff verheiratet. Seine Tochter Mary Sheldon wurde ebenfalls Schriftstellerin.